Una crĂ­a responsable MDR1(+/+)

Algunos pastores blancos suizos pueden presentar un defecto genético (mutación) en el gen MDR1. Cuando el gen MDR1 no es funcional diferentes drogas se acumulan en el cerebro y se conviertan en tóxicas hasta provocar  una fuerte intoxicación y a veces, la muerte del animal.

Los perros MDR1 (+/+) son homocigotos, es decir sanos. Dichos perros no muestran sensibilidad a los medicamentos y pueden ser utilizados para la reproducción  sin ningún tipo de problema.

Los portadores son  heterocigotos y, como tal, se clasifican como MDR1 (+/-). Estos perros no desarrollan la sensibilidad a los medicamentos, menos a la Ivermectina, pero pasaron el gen defectuoso a su descendencia con una probabilidad del 50 % en relación al  portador sano. Por lo tanto, es muy importante detectar los portadores antes de utilizarlos para la reproducción. La monta solo se debe hacer con sujetos sanos MDR1 +/+

El defecto  del gen MDR1 es heredado y se debe a un alelo recesivo autosómico. Los perros afectados son clasificados como MDR1 (-/-).

El perro que presenta esta anomalía, de carácter recesivo, debe haber recibido el gen defectuoso de cada uno de sus 2 padres: estos animales mostraran reacciones tóxicas a los diferentes fármacos (ver lista más adelante).

EL ESTÁNDAR DE LA RAZA

Se sabe que perros con idénticos fenotipos [carácter físico  observable determinado por el genotipo. Por ejemplo: el color de los ojos] también tendrán en su genoma los mismos alelos [2 genes ocupando la misma posición en un par de cromosomas homólogos, pero presentando entre ellos   diferencias se llaman alelos]. Producir un perro de raza requiere cumplir con los criterios del estándar, o incluso tratar de mejorarlo, acoplando perros al mismo fenotipo.

Al igual que al  ser humano (portador de  200 a 300 genes recesivos anormales), los perros son también portadores de dichos  genes. Por lo tanto, la consanguinidad se encargará de fomentar la aparición de enfermedades genéticas.

Un gran reto seria  precisamente, seguir el trabajo  de selección  teniendo en cuenta que esta selección no solo se aplica a los únicos criterios de belleza o de trabajo, sino también a la eliminación de  estos defectos Genéticos.

EL GEN MDR1

A partir de 1975 la búsqueda de nuevos productos antiparasitarios se encaminó hacia sustancias de origen natural. En 1979 se encontró un nuevo agente activo que mostraba una actividad antiparasitaria muy superior a otros productos conocidos hasta el momento. Este agente se aisló a partir de una muestra de suelo recogida en Kawana (Japón).

El nombre elegido para este producto proviene de sus propiedades, ya que Avermectina viene de A: anti, Verm: verme, Ect: ectoparasitario, Ina: producto farmacéutico (en este caso veterinario). Esta nueva familia de productos antiparasitarios, las avermectinas, es utilizada en todo el mundo en agricultura, ganadería, veterinaria y hasta en humanos.

La ivermectina fue introducida como agente antiparasitario en el mercado internacional en 1981. Comenzó a utilizarse en perros y enseguida surgieron problemas graves por la utilización de este producto en la raza collie y en otras razas emparentadas (aproximadamente una decena de razas).

Se han descrito desde signos de intoxicación moderada por la administración de dosis muy pequeñas hasta signos de intoxicación severa que provocan la muerte del animal por la administración de dosis que son totalmente inocuas en otras razas de perros.

Se plantearon diferentes hipótesis para intentar explicar este fenómeno hasta que se descubrió que la causa de estos problemas es una anomalía genética que hace que la membrana de los tejidos del cerebro (y de otros órganos) sea permeable a determinadas sustancias que pueden resultar tóxicas.

Los collies, y los pastores blancos  presentan entonces una neurotoxicidad aguda por la Ivermectina (y otras moléculas de avermectinas) ante su administración terapéutica normal.

EL  GEN  MDR1  Y  LA  SENSIBILIDAD DE  LOS  PASTORES BLANCOS A LOS MEDICAMENTOS

Con la llegada de la Ivermectina a principios de los 80 (producto utilizado principalmente en actividades ganaderas), los veterinarios empezaron a utilizar esta molécula en el perro como antiparasitario debido su comodidad a la hora de administrarla y a su bajo coste.

En 1983, investigadores americanos pusieron en evidencia la toxicidad de un producto antiparásito, la ivermectina, en los collies. Más recientemente un equipo de investigadores de la Universidad de California estudió una muestra de 4000 perros de 9 razas emparentadas con la familia collie, encontrando que también estaban expuestas en varios grados a esta toxicidad.

Dichos investigadores descubrieron más tarde que el hecho determinante de tal anomalía era un cambio genético (una mutación) en el gen denominado MDR1 (gen de resistencia a multidrogas).
Son numerosas las enfermedades que tienen un origen genético en los perros de raza. Actualmente hay más de 350 identificadas. La pertenencia a una determinada raza es uno de los motivos que puede dar lugar a la aparición de estas enfermedades como por ejemplo la displasia de la cadera.

En 1983 empezaron a tenerse noticias desde Estados Unidos y el Reino Unido que revelaban la sensibilidad de los collies, y otras razas emparentadas con esta familia, a las moléculas de avermectinas.
La dosis recomendada en los perros para tratamientos antiparasitarios es de 0,40 mg por kg de peso Sin embargo, en la mayoría de los collies o de los pastores blancos una dosis de 0,10 mg por kg de peso puede llevar al animal a la muerte por intoxicación.

En 2001 los investigadores de la Universidad de Washington descubrieron la causa de la sensibilidad de las razas de tipo collie a numerosas medicinas. Los perros sensibles presentan una mutación genética en el gen MDR1 (gen de resistencia a multidrogas).

Cuando el gen MDR1 está mutado y no es funcional, ciertas sustancias medicamentosas se acumulan en el cerebro (y en otros órganos) y se vuelven tóxicas provocando problemas como el coma y la muerte del animal. 

El defecto afecta a la barrera hemato-meníngea:

En el límite entre los vasos sanguíneos y los tejidos (Ej. el tejido nervioso del cerebro), el producto del gen MDR1, una proteína transportadora, representa una barrera funcional de protección para el cerebro.

La proteína transportadora producto del gen MDR1 se encuentra normalmente sobre la superficie de las células endoteliales (células que revisten el interior de las paredes de los vasos sanguíneos).
En el esquema A, dicha proteína desempeña el papel de barrera con el fin de que la ivermectina u otras sustancias medicamentosas que se encuentren en los culantrillos meníngeos no pasen al tejido nervioso.

En el esquema B, por el contrario, un defecto genético en el gen MDR1 anula esta función protectora, lo que hace que las sustancias medicamentosas pasen y permanezcan en el tejido nervioso. Los animales afectados por esta mutación en el gen MDR1 presentarán por tanto problemas neurológicos graves cuando son tratados con ciertos medicamentos.
El producto normal del gen MDR1 no solo impide que los medicamentos se queden en el cerebro sino también en otros órganos como hígado, riñones… por lo que la mutación en dicho gen hace que muchos medicamentos produzcan daños neurológicos, hepáticos, renales...

OTRAS MOLÉCULAS PELIGROSAS

Son numerosas las medicinas que pueden pasar la barrera hemato-meníngea en caso de deficiencia del gen MDR1.

Las sustancias más conocidas como muy peligrosas para los PASTORES BLANCOS son la ivermectina (antiparasitario) y la loperamida (antidiarreico comercializado en España con los nombres de Fortasec y Salvacolina entre otros). No hay que utilizar estos medicamentos en los pastores blancos afectadas por la mutación del gen MDR1.

Una proteína, la glicoproteína P, es una molécula transportadora de medicamentos que se encarga de transportar muchas de las moléculas químicas de las medicinas de vuelta al torrente sanguíneo para que sean metabolizadas y eliminadas sin riesgo, y aunque en su mayoría se conocen las moléculas que utilizan la glicoproteína P (codificada por el gen MDR1), no todas son por esta razón peligrosas (no todas tienen efecto tóxico).

A continuación podemos ver una lista de moléculas que utilizan esta proteína transportadora. Algunas se sabe que son muy peligrosas. Otras deben ser administradas con precaución, especialmente en el momento de una anestesia. Y otras, aunque pueden ser sospechosas de toxicidad en un animal homocigótico o hasta en uno solamente heterocigótico para la mutación en el gen MDR1, no han sido objeto de ningún informe veterinario por lo que no se sabe si son tóxicas o no.

Tabla puesta al día el 01-07-2007
Moléculas que se sabe que pueden dar problemas por la mutación en el gen MDR1:

Molécula

Commentarios

MUY PELIGROSAS

Ivermectina
agente antiparasitario

Doramectina

Abamectina

1ª generación de lactonas macrocíclicas (moléculas antiparasitarias) aisladas a partir de productos de fermentación de un actinomyceto (champiñón microscópico): Streptomyces avermitilis.
La ivermectina causará toxicidad neurológica en los perros que son homocigotos para la mutación MDR1 (- / -) y puede ser tóxica para los perros que son heterozigotos para la mutación (+ / -).
Forman parte de la misma familia, la Abamectina, la Doramectina, la Eprinomectina y la Sélamectina (ver más abajo)

Loperamida (Fortasec ; salvacolina)
agente antidiarreico

Esta droga causará  toxicidad neurológica a las dosis normales de tratamiento de la diarrea en los perros que presenten la mutación MDR1. Esta droga deberá ser evitada en todos los perros afectados por la mutación MDR1.

Milbemycina
agente antiparasitario
(Milbemax, Interceptor, Sentinel, Program)
Moxidectina
agente antiparasitario empleado en los bovinos, ovinos y equinos

Las milbemycinas corresponden a la 2ª generación de lactonas macrocíclicas con actividad antiparasitarias. Comprenden la moxidectina obtenida por modificación química de la nemadectina. La moxidectina es utilizada en bovinos, ovinos y equinos.
La milbemycina oxima es producida por fermentación de Streptomyces hygroscopicus y entra en la composición de los antiparasitarios para los perros y los gatos.
Esta molécula está descrita como segura si es escrupulosamente utilizada a las dosis prescritas. El fabricante de Milbemax lo pone en el prospecto que acompaña al producto. Es preciso pues utilizar este producto con la máxima precaución.
De todas formas está desaconsejada su utilización en las hembras gestantes o lactantes. Su inocuidad no está demostrada.
Es preciso comentar también que los ensayos en perros no han sido realizados. También es importante tener en cuenta que la familia de las Avermectinas tiene la particularidad de persistir largo tiempo en el organismo.

Acepromazina
agente tranquilizante y de preanestesia

Producto utilizado por sus propriedades sedativas. En los perros afectados por la mutación MDR1, la acepromazina causa una sedación más profunda y más prolongada.
Se recomienda reducir la dosis un 25% en los perros heterozigotos para la mutación MDR1 (+ / -) y entre un 30y un 50% en los perros homozigotos para la mutación MDR1 (- / -).

Butorphanol
analgésico y agente de preanestesia

Comparable a la acepromazina, el butorphanol tiende a producir una sedación más profunda y más prolongada en los perros afectados por la mutación MDR1.
Se recomienda reducir la dosis en un 25% en los perros heterozigotos para la mutación MDR1 (+ / -) y entre un 30 y un 50% en los perros homozigotos para la mutación MDR1 (- / -).

Vincristina, Vimblastina, Doxorubicina
agentes de quimioterapia

Se asegura que los perros afectados por la mutación MDR1 son más sensibles a estas drogas. La probabilidad de tener une reacción desfavorable es más grande.
Para reducir esta probabilidad de toxicidad en perros (+ / - o - / -),se recomienda reducir la dosis en un 25 a 30% y vigilar muy atentamente a estos animales.

Moléculas supuestamente sin riesgo con la mutación MDR1

Selamectina
agente antiparasitario

Otra molécula de la familia de las Avermectinas, la selamectina difiere completamente en su fabricación ya que es semisintética.
No parece tener efectos indeseables sobre los perros afectados por la mutación MDR1. El Stronghold, por ejemplo, está fabricado a partir de la selamectina.

Ciclosporina
agente inmunosupresor
Digoxina
droga cardiaca
Doxiciclina
droga antibacteriana

No se han descrito casos de acusada sensibilidad a estos medicamentos entre los perros afectados por la mutavión MDR1 por comparación con los perros "normales ", nada ha sido descrito sobre estas moléculas.
Por consiguiente, no se recomienda cambiar las dosis normales para los perros afectados por la mutación MDR1, pero sí se recomienda una estrecha vigilancia terapéutica cuando se utilice cualquiera de estas drogas.

Morfina, buprenorfina, fentanyl
analgésicos o medicamentos para el dolor

No se ha descrito ningún caso de sensibilidad acusada entre los perros afectados por la mutación MDR1.
No se hacen recomendaciones específicas en cuanto a una dosis concreta para estas drogas para los perros afectados por la mutación MDR1.

Todo lo expuesto hasta ahora proviene de una recopilación realizada por el Laboratorio Farmacológico de Clínica Veterinaria de la Universidad del Estado de Washington.
Solo en lo que se refiere a la Milbemycina, la ANMV es quien ha emitido el aviso concerniente a las hembras gestantes y lactantes que también ha sido incluido aquí y que, en este caso, no proviene de la Universidad de Washington.
Otras moléculas que pueden estar relacionadas con el gen MDR1, pero para las que ninguna información particular ha sido publicada.

Molécula

Especialidad

Clase farmacológica

Dexametasona

Esteroides-glucocorticoides

 

Eritromicina
Gerpafloxacina
Esparfloxacina

Antibióticos

Macrólidos
Quinolonas

Paclitaxel
Dactinomicina
Mitoxantrona

Anticancerosos

Citostáticos
Citostáticos taxones
Vinca alcaloïdes

Fenitoína

Antiepilépticos

Hidantoínas

Digoxina
Digitoxina
Quinedina
Diltiazem
Verapamil

Cardiovasculares

Digitálicos
Antiarrítmicos
Vasodilatadoresr, antiisquémicos

Estradiol

Gine-obstétricos

Estrógenos

Cimetidina
ranitidina
Domperidon
Ondansetron

Gastroenterológicos

Antiulcerosos
Antihistamínicos H2 Antivomitivos
Antidiarreicos

Estos datos provienen de la Universidad de Giessen Allemania  

Consejos por si necesita anestesiar a su perro:
Recurrir a una anestesia gaseosa no siempre es posible ya sea porque el veterinario no esté equipado para ello o porque la razón de la anestesia lo impida.
Es totalmente necesario discutir con el veterinario sobre la posible sensibilidad a la anestesia del perro (ver en la tabla todo lo concerniente a los agentes de preanestesia).